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走近《SCIENCE》:一颗会呼吸的肺是如何打印出来的?

2019年5月《SCIENCE》以封面文章形式刊载了一篇利用生物3D打印技术打印出的会呼吸的肺囊泡。科学家利用CELLINK与VOLUMETRICA公司合作推出的LUMEN X生物打印机打印出能够实现红细胞对氧气摄取结合的肺囊泡。此文章一经发表,立刻引起了学术界的广泛关注。

生物3D打印的终极目标是可以服务于医学实践,解决器官移植的现实困境。生物3D打印器官,功能实现的难点之一是器官内脉管系统的构造,进而实现营养代谢物质交换。Science封面文章的研究成果显然让人类距这个目标又迈进了具有里程碑意义的一步。

 


研究人员如何实现了会呼吸的肺囊泡打印呢?


01

打印技术


根据生物墨水的利用方法,生物3D打印的方式通常可分为五种,包括喷墨式打印技术、微挤出式打印技术、激光直写式打印技术、立体光刻打印技术、声波驱动式打印技术。相对而言,五种方法中激光直写式与立体光刻打印精度最高。

脉管系统作为一种闭合管路系统,结构精巧复杂,对打印精度要求较高,因而研究人员采用了立体光刻打印技术。立体光刻技术如何实现三维打印呢?通俗的讲,就是将构建好的

三维立体模型,沿Z轴方向分割,形成一定厚度、相互连续的XY轴横向切面;进而将一片片的平面图像,按照先后顺序,作一层一层的光学投影;因为采用了一种光敏材料,在光掩膜的协作下,短时间内,第一层投影面照射的水凝胶迅速交联固化,实现溶胶到凝胶的转变,Z轴方向的机械臂即可将第一层固化面拉起;拉起的高度刚好使得又一层水凝胶生物墨水暴露于新的光学投影面,发生第二层的投影-光固化反应,第二层平面相互交联的同时,第二层平面也和第一层平面融合交联固化,这样Z轴机械臂再次拉起相同高度,进入下一轮投影-光固化过程,这样不断循环,直至整个三维模型打印成形。

研究人员正是用这种方法打印出了可控制液体单向流动、具有二尖瓣结构的微血管。

二尖瓣光刻动图与气流动图

 

 

02

打印材料

如何打印血管势必要解决材料的生物相容性、固化效率、机械柔性等问题。研究人员通过筛选,最终选择了食品工业中广泛应用的food dye 柠檬黄,作为光(波长405nm)吸收剂,并触发交联。

03

建立模型,优化参数

解决了打印方法、材料之后,就是构建与生物器官接近、满足生物学功能发挥的三维模型,并一步步在实践中从易到难由简到繁优化打印参数了。

借鉴轴向螺旋、希尔伯特曲线、连续立方格、环形结等数学模型,研究人员利用立体光刻技术打印了多种双流路闭合脉管系统。利用立体缠绕模型验证红细胞换氧效率后,研究人员最终决定采用与肺泡更加接近的Weaire-Phelan 3D模型。

 

 

 

 

通过初步尝试,验证Weaire-Phelan 3D模型构建的微囊泡血管红细胞换气效率后,研究人员进一步打印了末端肺囊泡,平面尺寸小于美元硬币。

 

 

 

利用投影立体光刻打印成型后,模拟人体呼吸的节奏与气流强度,结合血流变特性,最终证实能够实现红细胞对氧气的摄取结合。可以发现与初始进入的红细胞呈暗红色相比,末端流出的红细胞颜色相对变浅;对末端流出红细胞收集定量检测更加印证了这一点。

 

 

 

 

 

 

 

后续



生物3D打印技术希望通过功能器官的个性化定制解决器官移植的难题。该研究团队还利用他们建立的方法体系打印了一个具有可降解功能的微型肝脏。研究者将这个人工肝移植进罹患肝炎的小鼠,观察其生物学表现,发现14天后依然具有生物功能,并可以改善小鼠生存状况。

综上所述,研究人员通过打印技术、材料、模型、打印参数等多方面的选择优化,最终于数分钟内体外构建出了一个模拟肺功能、可实现血氧交换的肺囊泡。

该团队采用的投影立体光刻打印平台即CELLINK与VOLUMETRIC公司合作推出的LUMEN X。

该款打印机采用SLATE技术,投影立体光刻,用100多万个同步光点进行生物打印,XY轴50μm像素单位,Z轴精度5μm;波长405nm,层交联速度比其他方法快50倍;温控载台,投影光刻打印速度更快,精度更高,增强了微流控、细胞水凝胶及大孔径结构的打印。

CELLINK公司作为专业的生物墨水研发企业,可提供适合各种组织器官打印的生物墨水。

图片来源:Science与Cellink。